全球每年有70多万新发肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC），约50%的新发及病死病例都发生在中国。慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）是我国患者发生肝硬化、HCC的最重要的危险因素。乙型肝炎相关HCC的发生是一个长期、多因素综合作用的结果，抗病毒治疗可通过抑制HBVDNA复制降低HCC发生风险，但临床实践中有些患者虽经有效地抗病毒治疗，仍然发生了HCC。已知干扰素（interferon，IFN）除抗病毒作用外，还有抗肿瘤、抗增殖等作用。接受IFN治疗的患者是否较少发生HCC呢？不同的核苷（酸）类似物（nucleotideanalogues，NAs）进行抗病毒治疗后发生HCC的风险是否有差异？这是我们所关心的问题。现就几种乙型肝炎抗病毒治疗药物与HCC发生风险关系的研究作一综述。
IFN治疗
对乙型肝炎相关HCC发生的影响
IFN除抗病毒作用外，还有免疫调节、抑制细胞增殖及抗肿瘤等作用。最早使用IFN治疗可以降低HCC发生率的研究来自中国台湾，将例HBeAg阳性的男性CHB患者分为IFN治疗组67例和安慰剂对照组34例，采用前瞻性随机对照研究方法，随访1.1～11.5年后，与对照组相比，IFN治疗组患者病毒学应答及HBeAg血清学转换率明显更高，HCC的发生率显著低于对照组(1.5%比12%，P=0.），所有HCC均发生于未能病毒学应答或未能持续病毒学应答的患者中。此外，一项荟萃分析结果显示接受IFN治疗后CHB患者的HCC风险比未抗病毒治疗降低了34％（RR：0.66，95%CI：0.48～0.89），且这种作用在早期肝硬化及HBeAg阳性患者中更明显。
上述研究中使用的都是IFN-α，而聚乙二醇干扰素（pegylatedinterferon，Peg-IFN）具有更长的半衰期以及更高的生物利用度，已逐步取代普通IFN，同样可以降低远期HCC发生风险，但尚不清楚其降低HCC风险的作用是否优于普通IFN。总之，IFN抑制病毒复制等作用可以预防或延缓乙型肝炎相关HCC发生。
NAs治疗
对乙型肝炎相关HCC发生的影响
NAs有更高的安全性和便利性，故长期NAs治疗在CHB患者中使用更加普遍。现得到批准使用的NAs主要包括3种核苷类似物[拉米夫定（lamivudine，LAM)，替比夫定（telbivudine，LdT），恩替卡韦(entecavir，ETV)]和3种核苷酸类似物[阿德福韦酯（adefovirdipivoxil，ADV)、替诺福韦（tenofovir，TDF）、替诺福韦艾拉酚胺（tenofoviralafenamide，TAF）]。已有大量研究数据支持接受NAs治疗后乙型肝炎相关HCC的风险有所降低的观点，但并不能完全消除HCC的发生风险，肝硬化及未实现病毒学应答是接受抗病毒治疗患者发生HCC的两个重要危险因素。LAM是首个被批准用于治疗CHB的核苷类药物。Liaw等进行了LAM抗病毒治疗与安慰剂治疗对CHB及晚期肝硬化患者影响的随机双盲对照试验，治疗约3年后，LAM降低了近50%的HCC发生率，证明了NAs抗病毒治疗对于乙型肝炎相关HCC短期内的预防作用，但是49%LAM治疗患者发生了YMDD突变，此突变引起病毒学突破，促进了疾病进展。ADV和LAM都是相对早期的药物，一项荟萃分析结果显示，与未抗病毒治疗患者相比，接受LAM/ADV治疗将CHB及早期肝硬化患者发生包括HCC等长期并发症的风险降低74%。Tsai等做了多个研究比较LdT与ETV治疗CHB患者后HCC发生等方面的影响。这些研究的治疗组间基线人口特征、病毒及生物化学等血清学指标、肝硬化比例等差异无统计学意义，LdT治疗CHB患者2年及3年的累计HCC发生率分别为2.5%和4.1%，ETV组分别为3.1%和7.5%，两者比较差异无统计学意义（P=0.)；对代偿期乙型肝炎肝硬化患者，LdT组第2年和第3年累积HCC发生率与ETV组差异无统计学意义（3.9%、9.3%与2.4%、12.3%，P=0.）。但之后的研究结果显示，LdT组的5年HCC累积发生率显著高于ETV治疗组（P=0.）。对研究数据进一步分析可发现，这种差异可能与抗病毒效果相关，LdT对HBVDNA抑制效果相对较弱、耐药率也高，耐药引起病毒学突破增加HCC发生风险。作为一线推荐治疗药物的ETV、TDF具有高效抑制病毒复制、低耐药风险的特点，同样被多数研究证实可以降低HCC发生风险。Ahn等及Kim等利用已得到充分开发及验证的HCC风险预测模型（REACH-B），预测CHB及肝硬化患者中发生HCC的风险，ETV/TDF抗病毒治疗在无肝硬化的CHB患者中，实际发生HCC的比率比HCC标准化发病率分别降低了64%和60%。一项日本研究结果显示在年龄≥35岁、HBVDNA水平为≥4log拷贝/ml，HBeAg阳性CHB患者群体，ETV治疗组（ETV单药或联合ADV）5年后HCC发病率为8.4%，LAM治疗组（LAM单药或联合ADV）为21.8%，无药物治疗组为26.4%，ETV组较另外两组累积HCC发病率显著降低（P=0.）。对代偿期乙型肝炎肝硬化患者，ETV或ADV治疗组3年HCC累积发病率分别为5.00%和13.75%（P=0.），并且ETV治疗组患者的病毒学应答率、HBeAg血清学转换率均显著高于ADV组。提示ETV减少HCC发生的作用应较LAM及ADV更好，可能与其具有更强的抗病毒效果有关。那同样强效抗病毒药物TDF与ETV在降低HCC发生率上是否有差异？目前研究结果并不一致。Wu等研究了TDF与ETV治疗CHB患者，匹配后两组约有27%肝硬化，HBVDNA约7.3log10IU/ml，4年HCC发病率无明显差异（5.1％对7.7％；P=0.38），累积病毒学应答率（87.7％比90.9％，P=0.15）也没有显著差别；Kim等纳入例CHB患者，匹配后TDF及ETV组的肝硬化比例高于40%，HBVDNA约6.2log10IU/ml，随访5年后HCC年发生率分别为1.69％和0.72％（HR：1.89；95%CI：0.80～4.50，P=0.），5年后ETV组（89.2％）病毒学应答率低于TDF组（94.5％），但差异无统计学意义（P=0.）。但是，最近Choi等进行的韩国全国性人口历史队列研究，匹配产生对CHB患者，4年后HCC发病率分别为0.64/人年及1.06/人年（P0.），无论是否肝硬化，使用TDF治疗都与降低HCC风险显著相关，医院队列中，匹配后队列约有58%的肝硬化，HBVDNA约6.5log10IU/ml，TDF治疗组病毒学应答率显著高于ETV组（84.8％比77.1％，P0.），TDF治疗与HCC风险降低独立相关（HR：0.66;95%CI：0.46～0.96，P=0.03）。现有报道称TDF具有独特的直接抗纤维化作用，Choi等研究中肝硬化患者比例很高，TDF病毒抑制效果较ETV更好，这可能是导致上述研究结论不同的原因之一。另外，一项体外研究结果显示TDF与ETV等核苷类似物相比，它能促进IFN-λ3产生，诱导肝癌细胞中的IFN刺激基因表达并抑制HBsAg的产生，提示TDF可能具有与IFN相似的抗肿瘤作用，这对我们评价TDF预防HCC发生效果时产生重要影响。TAF是一种最新的核苷酸类逆转录酶抑制剂，作为TDF的升级版被推出，改善了TDF在损害肾功能和骨密度方面的缺点，但它能否降低CHB患者远期发生HCC的具体效果有待未来的临床研究去证明。比较IFN与NAs
预防乙型肝炎相关HCC发生效果IFN与NAs均可通过抑制病毒复制、降低病毒载量而减少乙型肝炎相关HCC的发生。已知IFN除抗病毒效果外尚有抑制细胞增殖等作用，有研究者利用荧光泛素化的细胞周期指示剂检测人肝癌细胞系HuH7，发现IFN-α能够诱导细胞周期阻滞于G0/G1期，导致细胞凋亡，故IFN也常用于HCC等抗肿瘤治疗。那么，在接受IFN治疗的CHB患者，是否发生HCC的风险更低呢？
我国台湾Liang等的回顾性研究中，CHB患者分为经治Peg-IFNα-2a组和单用NAs治疗组，其中Peg-IFNα-2a组包括Peg-IFNα-2a单药治疗及在NAs基础上联合Peg-IFNα-2a治疗的患者。匹配后两组各例患者，肝硬化约占27%，平均年龄43岁，HBVDNA约为8log10IU/ml，随访5年期间，ETV单药组患者HBVDNA水平始终低于Peg-IFNα-2a单药组（P0.），但最终NAs组累积HCC发生率（7.5%）明显高于Peg-IFNα-2a组（2.5%）（P=0.)，ETV单药组累积HCC发生率（10%）也高于Peg-IFNα-2a单药组（0%）（P=0.)。
Li等前瞻性研究纳入HBeAg阳性的CHB患者（不包括肝硬化）接受Peg-IFNα或ETV治疗，匹配后各组例，HBVDNA约为7.4log10IU/ml，平均年龄约为28岁，Peg-IFNα治疗组5年HCC累积发病率与ETV组差异无统计学意义（0%对3.8%，P=0.)，另外Peg-IFNα组病毒学应答率也显著低于ETV组，而HBeAg/HBsAg血清学转换率高于ETV组。
最近发表的一项长期随访研究选择初始抗病毒治疗的CHB病例，匹配后两组各约有16%的肝硬化，基线HBVDNA差异无统计学意义（6.0log10IU/ml对6.5log10IU/ml，P0.），平均年龄约32岁，Peg-IFN治疗组的10年累积HCC发病率显著低于NAs组（0比9.8％，P=0.）；亚组分析中Peg-IFN组HCC累积发病率同样低于ETV或TDF治疗组（0比8.5％，P=0.），此研究还利用4种HCC风险预测模型将研究人群分为HCC高风险与低风险组，结果显示在高风险组IFN降低HCC发生的作用更明显，而低风险组IFN与NAs降低HCC的作用没有明显不同。
我们知道在上述Li等研究中并没有纳入诊断肝硬化的CHB患者，且整体年龄偏低，这可能降低了整体人群HCC风险，从而导致了此研究结论与其他研究结果不一致。
现已知HBVDNA高复制水平与HCC发生密切相关，上述研究结果却显示IFN病毒抑制作用要弱于NAs，但IFN治疗后的HCC发生率要低于单用NAs类药物者，尤其在HCC高风险人群中这种差异更为明显。一方面，NAs主要通过直接抑制病毒逆转录酶/聚合酶的活性阻断病毒生命周期，抑制病毒复制从而发挥抗病毒作用，但NAs使用过程中有发生基因突变的风险，可能导致病毒耐药，Choi等发现发生HCC的5例ETV治疗患者有4例发生表面抗原截短突变可能与HCC发生有关，而IFN组（6例患者）均未发现病毒HBsAg突变。另一方面，IFN具有抗病毒、免疫调节、抗肿瘤及血管增生的作用，它能激活IFN效应信号通路，促进IFN刺激基因表达，阻碍肿瘤的发生与发展，IFN也不会发生病毒耐药，这或许是IFN对HCC的预防作用优于NAs类药物的原因。综上所述，不同的抗病毒药物影响乙型肝炎相关HCC发生的效果不一，维持病毒抑制、降低耐药率是我们在选择抗病毒药物时的重要参考。首先，NAs中高效抗病毒药物ETV或TDF预防HCC的效果较好，TDF直接抗纤维化及类似IFN的特殊作用机制对HCC发生影响有待进一步验证。其次，IFN预防HCC发生的作用可能优于NAs，尤其对HCC高风险患者，但高龄、肝硬化、男性等HCC高危因素与目前IFN推荐使用人群是互相矛盾的。此外，目前有研究者认为使用在NAs抗病毒治疗的基础上IFN联合或序贯更容易达到临床治愈，如果这种策略还能降低远期HCC的发生率，将使患者获得更大的益处。未来研究中我们不仅要进一步验证不同抗病毒药物预防HCC效果优劣，更应当针对不同患者群体制定出更精准的治疗方案，重视抗病毒治疗对患者的长期影响，在不同人群、不同治疗时机选择能预防乙型肝炎相关HCC的最合适的治疗药物。参考文献（略）
文章来源：中华肝脏病杂志,27(9):-作者：孙静张珊王艺璇朱琳邢卉春
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