专家述评DAAs治疗在真实世界中对慢性丙

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导语

《JournalofViralHepatitis》于年8月在线发表了一篇名为“Evolutionofrenalfunctionunderdirect‐actingantiviralstreatmentforchronichepatitisC:Areal‐worldexperience”的文章[1]。这项来自中国台湾的真实世界回顾性研究评估了直接抗病毒药物（direct‐actingantivirals,DAAs）在亚洲慢性丙型肝炎患者中的肾脏安全性。该研究发现，DAAs治疗导致肾小球滤过率估算值（estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR）在治疗结束时较基线小幅显著下降，但在治疗结束12周时又有所回升。在此，我们请到了余祖江教授对这项研究进行解读。摘要

▎背景与目的：

目前DAAs在临床实践中的肾脏安全性数据有限，这项研究旨在评估中国台湾已有全口服DAAs方案在真实世界中治疗丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus,HCV）感染时对eGFR的影响。

▎方法：

这项回顾性队列研究共纳入在年–年医院四个院区接受DAAs治疗至少12周或24周的初治HCV感染者，并排除了有终末期肾病史、接受血液透析、无基线和治疗结束时血清肌酐数据的感染者。本研究中将肾功能恶化定义为eGFR分级改变且eGFR在治疗结束时较基线下降≥25%，计算eGFR使用的为肾脏疾病膳食改良（ModificationofDietinRenalDisease,MDRD）公式。年12月时，中国台湾可用的DAA方案如下：

索磷布韦±来迪派韦

（sofosbuvir±ledipasvir,SOF±LDV）

艾尔巴韦/格佐普韦

（elbasvir+grazoprevir,EBR/GZR）

达拉他韦+阿舒瑞韦

（daclatasvir+asunaprevir,DCV+ASV）

帕利瑞韦/利托那韦/奥比他韦+达塞布韦

（paritaprevir/ritonavir/ombitasvir+dasabuvir,PrOD）

▎结果：

患者基线特征该项研究共纳入了1,例患者，87.8%（）感染基因1b型HCV，58.5%（）伴肝硬化，14.1%（）患肝细胞癌，eGFR90mL/min/1.73m2与处于60‐89mL/min/1.73m2的分别有例（41.5%）、例（43.0%）。分别有14.2%（）、14.2%（）、17.3%（）和54.7%（）的患者使用基于SOF的方案、EBR/GZR、DCV+ASV与PrOD。接受SOF治疗的患者谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素、HCVRNA水平均高于使用其他方案的患者，这与该组中肝移植患者占比高（26.6%,58/）有关，此外只有PrOD组有7例（0.8%,7/）肝移植患者。基线eGFR水平与eGFR变化的关联线性回归分析显示，eGFR自基线至治疗结束时的变化百分比与基线eGFR水平，在基线eGFR≥60mL/min/1.73m2的感染者中呈显著负相关（R2=0.,P0.），在基线eGFR60mL/min/1.73m2的感染者中呈正相关但无显著性（R2=0.,P=0.95）。DAAs对eGFR的影响总体上，eGFR均值在治疗结束时较基线显著小幅下降（P0.），在治疗结束后12周时又有所回升（图1）。PrOD、DCV/ASV和EBR/GZR组的eGFR变化趋势与总体患者相似，而SOF组的eGFR均值在治疗结束时及治疗结束后12周时均显著低于基线（P值分别为0.、0.），未在治疗结束后12周时出现回升。不过从数值上看，治疗结束后12周时，SOF组的eGFR均值较基线差异与其他组相近，甚至更小。eGFR在基线eGFR≥60mL/min/1.73m2的患者中的变化趋势与总体人群相似（图2A）：eGFR均值从基线至治疗结束时在各治疗亚组中均有所下降，而治疗结束后12周时在除SOF组外的各组中又有所回升。基线eGFR60mL/min/1.73m2的患者中，包括SOF组在内的各治疗亚组的eGFR均值在治疗结束时及治疗结束后12周时均较基线呈上升趋势（图2B）。肝移植患者的eGFR均值从基线到治疗结束时再到结束后12周一直下降，在治疗结束后12周时显著低于基线值（P=0.），eGFR均值在使用SOF的患者与使用PrOD的患者中于启动治疗后皆出现下降（图2C）。另外分析显示，82.3%（1,）的患者在使用DAAs后eGFR分级保持不变或得到改善，各治疗组间eGFR分级恶化的患者占比不存在显著差异（P=0.）（图3）。图1：由基线至治疗结束和由基线至治疗结束后12周的eGFR平均变化值

图2：随访期间患者eGFR均值:(A)基线eGFR≥60mL/min/1.73m2的患者,(B)基线eGFR60mL/min/1.73m2的患者,(C)肝移植患者。*与基线相较,P0.05。

图3：从基线至治疗结束的eGFR分级变化肾功能恶化的独立危险因素肾功能出现恶化的患者占5.2%（80/1,），其在各治疗组占比无显著差异（P=0.）。多因素逻辑回归分析发现，年龄65岁(OR=1.,95%CI:1.‐3.,P=0.)、基线eGFR≥60mL/min/1.73m2(OR=2.,95%CI:1.‐6.,P=0.)与肝移植（OR=3.,95%CI:1.‐8.,P=0.）为肾功能恶化的独立危险因素。另外，单因素分析显示基于SOF的方案与其他方案相比未显著增加肾功能恶化风险（P=0.）。专家简介

余祖江教授

医院感染科

主任医师、教授、博士生导师，现任医院科研处副处长兼感染科主任，为世界卫生组织/热带病协会(WHO/TDR)会员、中华医学会感染病学分会全国委员、河南省感染病学会主任委员、河南省热带病学会与肝病学会副主任委员，获部级一等奖两项、河南省科技进步成果奖三项，于国内外期刊发表文章百余篇。

专家点评中国台湾的多项研究发现，接受基于干扰素的抗病毒治疗可以降低HCV感染者慢性肾病发生率[2-4]，改善其中伴慢性肾病患者的肾功能[5]。美国基于商业数据库进行的大型回顾性研究亦表明，抗病毒治疗，包括基于干扰素的治疗和DAAs治疗，可将HCV感染者的慢性肾病（定义为eGFR60mL/min/1.73m2）发病风险显著降低30%[6]。DAAs现已取代基于干扰素的方案成为治疗HCV感染的首选方案，但目前专门探讨DAAs治疗对HCV感染者肾脏相关影响的研究有限，本研究是为数不多的讨论DAAs药物对肾功能影响的真实世界研究之一。

■合并肾损伤患者在DAAs治疗后的获益

本项研究中，基线eGFR60mL/min/1.73m2的HCV感染者在启动DAAs治疗后，不论使用哪种方案，其eGFR均值一直处于上升态势[1]。其他真实世界研究也发现，DAAs治疗可为合并中度或以上肾功能损伤（eGFR60mL/min/1.73m2）的HCV感染者带来肾功能方面的显著临床获益。如意大利的历史性队列研究中[7]，从基线到DAAs治疗结束后12周，eGFR中位值在基线eGFR处于30–59mL/min/1.73m2的HCV感染者中由49.78mL/min/1.73m2显著升至79.67mL/min/1.73m2，在基线eGFR30mL/min/1.73m2的HCV感染者中由23.93mL/min/1.73m2显著增高至73.87mL/min/1.73m2。而来自美国波士顿的回顾性队列观察研究则发现，若基线eGFR60mL/min/1.73m2的HCV感染者在使用基于SOF的方案后取得持续病毒学应答，则在治疗结束后6个月的随访期间其eGFR可取得9.3mL/min/1.73m2的显著上升[8]。

■基线eGFR水平对DAAs治疗时肾功能的影响

值得注意的是，该项研究中虽然基线eGFR60mL/min/1.73m2的患者的肾功能在治疗及随后的12周随访期间呈改善趋势，但基线eGFR≥60mL/min/1.73m2的患者的eGFR均值在治疗结束时较基线显著下降，在治疗结束后12周虽然有所回升但仍显著低于基线值[1]。另外，多因素逻辑回归分析也证实基线eGFR≥60mL/min/1.73m2是肾功能恶化的独立危险因素[1]。最近美国的另一项研究也有类似发现[9]。该项美国回顾性队列观察研究显示[9]，eGFR的年下降幅度在基线eGFR60mL/min/1.73m2的患者中由DAAs治疗前的5.98mL/min/1.73m2减缓至接受DAAs治疗后的1.32mL/min/1.73m2，但在基线eGFR≥60mL/min/1.73m2的患者中，eGFR年下降幅度由DAAs治疗前的1.43mL/min/1.73m2增高至接受DAAs治疗后的2.32mL/min1.73m2。不过在上述意大利研究中，基线eGFR≥60mL/min/1.73m2的HCV感染者的eGFR中位值在基线和DAAs治疗结束后12周时无显著改变[7]。以上数据说明，尽管伴中度或以上肾功能损伤的HCV感染者可在肾功能方面从DAAs治疗中获益，但肾功能正常或轻度受损（即eGFR≥60mL/min/1.73m2）的患者在使用DAAs后反而可能会出现肾功能下降。此类变化中，eGFR一般下降较小，并不具有临床意义，且其在结束治疗后能够持续多久也有待长期随访观察，不过这种现象背后的原因值得进一步探究。

■肝移植患者启动治疗后eGFR持续下降

临床观察已证明肝移植患者是慢性肾病的高危人群，其术后慢性肾病发病率高[10]，并多是由钙调磷酸酶抑制剂、术后糖尿病及高血压引起的[11]。有研究显示，肝移植患者术后五年的慢性肾病（定义为eGFR持续小于30mL/min/1.73m2多于三个月，或开始肾透析，或登上需肾移植名单）累积发病率高达22%[12]。该项研究中的多因素逻辑回归分析也证实HCV感染者中，肝移植患者发生肾功能恶化的风险要远高于非肝移植患者，肝移植患者的eGFR均值由治疗结束时的79.1mL/min/1.73m2降至治疗结束后12周时的74.4mL/min/1.73m2[1]。该研究中肝移植患者大多（58/65）使用基于SOF的方案进行治疗，该类患者占SOF组的26.6%。这58例患者的eGFR均值在治疗结束后的12周内仍在下降（图2C），而所有使用基于SOF的方案进行治疗的患者其eGFR均值在治疗结束时与治疗结束后12周两个时间点较基线的差异并无变化（图1），由此推算，治疗结束后SOF组的eGFR未回升正是由于其中肝移植患者eGFR均值的持续下降造成的。若对SOF组根据是否接受过肝移植进行分层，则治疗结束后12周的eGFR均值于非肝移植的SOF使用者中也应与其他治疗组一样较治疗结束时出现上升。单因素分析也显示基于SOF的方案与其他方案相比未显著增加肾功能恶化风险。

■eGFR公式的选择

最后值得一提的是，不同公式计算得到的eGFR并不相同，各有其适用人群[13,14]。不同研究中使用的eGFR公式也往往不同，若更换eGFR计算公式可能会影响其研究结论。本研究中用于计算eGFR的MDRD公式是基于eGFR60mL/min/1.73m2的人群建立的，应用于eGFR≥60mL/min/1.73m2人群时结果可能不是很准确。若同一项研究使用不同公式（如慢性肾脏病流行病[CKD-EPI]公式、已针对中国人群优化过的MDRD公式）计算eGFR而得出同样的结论，则更能增加结论的说服力。

小结

现有多项研究表明，基线eGFR60mL/min/1.73m2的HCV感染者使用DAAs治疗后可显著改善其肾功能；但部分研究发现，基线eGFR≥60mL/min/1.73m2的HCV感染者在启动DAAs治疗后出现小幅的eGFR下降，这种变化多不具临床意义。目前这种下降的原因尚不明确，需待进一步研究，而这样的小幅下降是否会长期存在亦有待长期随访予以确认。另外，肝移植患者使用DAAs时出现肾功能恶化的风险高，治疗期间需接受密切肾功能监测。缩略语表：ASV：阿舒瑞韦；CKD-EPI：慢性肾脏病流行病（公式）；DAAs：直接抗病毒药物；DCV：达拉他韦；EBR：艾尔巴韦；eGFR：肾小球滤过率估算值；GZR：格佐普韦；HCV：丙型肝炎病毒；LDV：来迪派韦；MDRD：肾脏疾病膳食改良（公式）；PrOD：帕利瑞韦/利托那韦/奥比他韦+达塞布韦；SOF：索磷布韦。声明：本内容仅针对中国医疗卫生专业人士，旨在向且仅向医疗卫生专业人士提供科学信息，用于个人学习和参考之用。如果您不是医疗卫生专业人士，请勿参与或传播。更多肝病专业知识欢迎扫码

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