作者：汪梦兰唐红（医院感染性疾病中心）
导读随着直接抗病毒药物（DAA）在治疗丙型肝炎中的成功应用，药物之间相互作用（DDI）的临床管理成为了丙型肝炎治疗领域值得的热点之一。
直接抗病毒药物（DAAs）的靶点是HCV的RNA序列编码的非结构蛋白，以NS3/4、NS5A、NS5B为主。目前，欧美及世界卫生组织的丙型肝炎治疗指南中推荐DAA联合使用，不推荐PR方案、DAA任何单药治疗以及单个DAA联合RBV。尽管临床试验应用的多种DAAs方案均具有良好的有效性及耐受性，但每一种DAA有其自己的药代动力学，可通过肝脏和（或）肠道的细胞色素P(CYP)酶系或转运蛋白，与其他合并使用的治疗药物发生相互作用（DDI），且这种药物之间的相互影响可能导致包括抗病毒治疗在内的相关治疗失败或不良反应发生。因此，制订各种DAA治疗方案时需密切DDI的风险。
DAA相互作用的发生机制DDI是指两种或者两种以上的药物合并或先后序贯使用时，药物间相互影响和干扰，主要表现为药效学和药代动力学的相互作用。
不同药物间相互作用或干扰可发生于药代动力学的四个过程（包括吸收、分布、代谢和排泄四个环节）。在药物的吸收阶段发生的DDI主要是由于有的药物会影响胃排空，在DAA领域少见。大多数DDI是发生在代谢和分布过程中。药物进入人体后，主要通过以下3种方式影响药物的药代动力学：（1）通过影响转运蛋白［主要包括有机阴离子转运多肽（OATP）或P-糖蛋白（P-gp）］进而影响药物的分布和代谢，如药物与P-gp诱导剂（如利福平等）合用时，会导致血药浓度降低，而与P-gp抑制剂（如胺碘酮和维拉帕米等）合用时，则药物吸收增加，血药浓度增加；（2）通过竞争血浆蛋白结合来影响药物的分布；（3）通过诱导或抑制CYP酶系来影响药物的代谢。目前认为CYP参与超过80%药物的代谢，是药物代谢最主要的途径，也与代谢性DDI关系最为密切。药物可作为CYP的底物、诱导剂或抑制剂。当作为抑制剂时可导致CYP酶系被抑制，使药物本身或其他药物代谢减慢，这占代谢性DDI的70%。因此，临床最药物作为CYP酶系抑制剂引起的DDI。
临床目前较常见的DAA方案主要包括SOF/DCV、SOF/LDV、SOF/VEL以及DCV/ASV、3D、GZR/EBR等，其中DCV/ASV、SOF、3D、SIM已被中国国家食品药品监督管理局（CFDA）正式批准。
?SOF是通过P-gp运输，故P-gp诱导剂类药可显著减少SOF血药浓度而降低治疗效果。DCV主要与CYP3A4和P-gp强效诱导剂存在相互作用，与上述作用机制药物联合使用时，DCV的血浆暴露浓度可降低。作为SOF/LDV的重要组成部分，LDV的吸收效率可因P-gp和乳腺癌耐药蛋白抑制的联合使用而增高，故SOF/LDV与P-gp底物联用时应谨慎。有证据显示，强效P-gp或CYP可减少SOF/VEL血浆暴露浓度，故SOF/VEL目前禁止与强效P-gp或CYP诱导剂联合使用；尽管SOF/VEL可与P-gp、乳腺癌耐药蛋白和OATP共同使用，但需注意治疗窗狭窄及药物暴露的增加可能影响临床结果。此外，LDV和VEL的溶解度均随pH值增加而降低，故与增加胃pH的药物联用，可能降低SOF/LDV和SOF/VEL方案的疗效。
?目前认为，ASV可作为抑制剂明显抑制CYP2D6和作为诱导剂轻度抑制CYP3A4和P-gp。
?GZR/EBR是CYP3A和P-gp的作用底物，蛋白诱导剂可明显减少DAA血浆暴露，因此禁忌使用。尽管GZR和EBR分别是CYP3A的弱抑制剂和P-gp的弱抑制剂，但当与影响CYP3A和（或）P-gp分布的药物共同使用时仍需谨慎。
?SIM代谢的主要酶是CYP3A4，不推荐SIM与中/高度CYP3A4诱导剂或抑制剂联合应用，因为这分别会导致SIM血浆暴露浓度的显著降低或升高。
?艾伯维3D方案不仅可抑制CYP3A4、CYP2D6、P-gp、OATP和乳腺癌耐药蛋白（BCRP），而且可作为诱导剂抑制CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19。
DAA相互作用的临床管理鉴于DAA可能与许多临床常用药物存在相互作用，对所有接受DAA治疗的慢性丙型肝炎患者，需要在开始治疗前以及治疗期间开始服用其他药物之前，对DDI的风险进行全面评估。临床医师要想做到合理管理DAA的相互作用，首先应深刻认识到DDI可能带来的不良后果，其次需要知晓哪些主要药物可能与DAA存在相互作用，最后需要知道可通过哪些途径或便捷工具来快速查询与DAA可能相互作用的药物。
近期欧洲肝病学会指南发布了DAA主要药物相互作用汇总。由于HIV和HCV有共同的传播途径，造成HIV/HCV合并感染较常见。一般认为除了SOF较少与抗HIV药物发生相互作用以外，其他几种DAAs均或多或少地与抗HIV药物存在DDI。如与降脂药合用时，SOF较安全，而3D方案最易出现DDI，且与他汀类药物合用更容易出现DDI（包括SOF/LDV和SOF/VEL）；与心血管药物合用时，除了GZR/EBR和SIM，胺碘酮不能与其他DAAs联用，尤其是与含SOF、DCV和3D方案同时使用，且3D方案较容易出现DDI，但华法林和普萘洛尔等药物却可以与多数DAA一起使用；与质子泵抑制剂合用时，SOF/VEL方案最易出现DDI，但SOF/DCV和GZR/EBR方案可以和主要的质子泵抑制剂一起使用，且奥美拉唑与DAA合用时出现DDI风险较小；与免疫抑制剂合用时，尽可能避免使用含蛋白酶抑制剂的DAA方案，而SOF/ＬＥD、SOF/VEL和SOF+DCV可以和硫唑嘌呤、环孢霉素、他克莫司等常用免疫抑制剂一起使用；与中枢神经系统药物合用时，主要是3D和SIM易与抗精神病药物产生DDI，而SOF则较为安全。3D方案不能与喹硫平一起使用；与抗HBV药物合用时，SOF/LDV和SOF/VEL方案可能与TDF出现DDI，故对于使用SOF/LDV和SOF/VEL治疗的HCV/HBV感染者，建议选用ETV抗HBV治疗；与结核药合用时，利福平及利福喷丁最易现DDI，且目前主要的DAA均不能够与利福平及利福喷丁同时使用。事实上，我国《丙型肝炎防治指南（年更新版）》明确提出，对于使用DAA治疗的患者，应特别了解药品说明书中指出的具有相互作用的其他药物；如果可能的话，在DAA治疗期间应停止有相互作用的合并用药，或者转换为具有较少相互作用的合并用药。
总结综上，DAA相互作用是广泛存在的。由于DAA全球上市时间不长且新药频出，临床医生相对缺乏临床合并用药经验。因此在丙型肝炎治疗的DAA时代，更需要特别DDI。DAA引起的DDI主要发生在药物的代谢和分布过程中，其作用机制多与影响CYP家族或OATP、P-gp和BCRP等转运蛋白有关。因治疗丙型肝炎的DAA相互作用既包括对合并用药的影响，也包括对DAA自身疗效的影响，因此针对所有接受DAA治疗的丙型肝炎患者，临床医师都应该在开始治疗前及治疗过程中，对DDI的风险进行严密评估和监测，尽可能在抗病毒治疗期间避免使用具有相互作用的合并用药或者尽可能选用具有较少相互作用的合并用药，以最大程度降低或避免抗病毒治疗在内的相关治疗失败或不良反应发生。
来源:汪梦兰,唐红.慢性丙型肝炎直接抗病毒药物的相互作用[J].临床肝胆病杂志,,34(2):-.
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