通信作者：张巍
本文来源?中华消化外科杂志年1月第18卷第1期83-90页作者单位1医院肝胆外科，沈阳
2医院普通外科，浙江台州
摘要目的探讨肝门部胆管癌外科治疗的预后影响因素。方法采用回顾性病例对照研究方法。收集年1月至年12月医院收治的93例行外科治疗肝门部胆管癌患者的临床病理资料；男61例，女32例；年龄为(64±8)岁，年龄范围为43～84岁。根据肝门部胆管癌不同术前分型及术中探查情况施行相应手术。观察指标：(1)手术治疗情况。(2)肿瘤分型和分期以及分化程度：①肿瘤分型和分期；②肿瘤分化程度。(3)随访情况。(4)预后影响因素分析：①单因素分析；②多因素分析。(5)亚组分析。采用门诊和电话方式进行随访，随访内容为患者生存时间和生存率。随访时间截至年12月31日。采用Kaplan-Meier法计算生存时间及生存率，并绘制生存曲线；采用Log-rank检验进行生存情况分析。单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析采用COX比例风险模型。结果(1)手术治疗情况：93例患者均行手术治疗，其中51例行根治性切除术；23例行姑息性切除术；16例行胆管内引流或外引流；3例行剖腹探查术及术中活组织检查。(2)肿瘤分型和分期以及分化程度，①肿瘤分型和分期：93例肝门部胆管癌患者中，Bismuth-Corlette分型为Ⅰ型26例，Ⅱ型22例，Ⅲa型9例，Ⅲb型18例，Ⅳ型18例；TNM分期为Ⅰ期7例，Ⅱ期34例，Ⅲ期22例，Ⅳ期30例；MayoClinic分期为1期20例，2期19例，3期51例，4期3例。②肿瘤分化程度：病理学检查结果显示93例患者肝门部胆管癌肿瘤分化程度中，高、中、低、黏液腺癌及乳头状腺癌分别为16、35、37、4、1例。(3)随访情况：93例患者均获得随访，随访时间为6～36个月，中位随访时间为24个月。93例患者生存时间为(21.4±2.1)个月。患者术后1、2、3年总体生存率分别为62.2%、34.9%、17.1%。(4)预后影响因素分析：①单因素分析结果显示：术前总胆红素水平、术前CA19-9水平、术前CA24-2水平、手术方式、淋巴结转移、血管侵犯、TNM分期、MayoClinic分期、肿瘤分化程度与肝门部胆管癌患者的预后相关(χ2=6.，7.，6.，22.，11.，22.，23.，25.，39.，P0.05)。②多因素分析结果显示：术前总胆红素水平、术前CA19-9水平、手术方式、血管侵犯、肿瘤分化程度是影响肝门部胆管癌患者预后的独立因素(比值比=1.，1.，2.，2.，0.，95%可信区间为1.～1.，1.～1.，1.～4.，1.～5.，0.～0.，P0.05)。(5)亚组分析：93例患者中，51例行根治性切除术，患者术后生存时间为(28.0±2.3)个月，1、2、3年生存率分别为75.3%、57.5%、25.7%；23例行姑息性切除术为(14.0±2.4)个月和60.9%、13.0%、0；19例行胆道引流或开腹探查术为(8.0±2.9)个月和31.6%、7.9%、0。根治性切除术患者生存情况分别与姑息性切除术、胆道引流或开腹探查术比较，差异均有统计学意义(χ2=10.，18.，P0.05)；姑息性切除术患者生存情况与胆道引流或开腹探查术比较，差异无统计学意义(χ2=2.，P0.05)。35例血管被肿瘤侵犯的患者中，18例单纯侵犯门静脉总体生存时间为(7.0±2.0)个月，术后1、2、3年生存率分别为14.5%、7.3%、0；8例单纯侵犯肝动脉总体生存时间为(10.0±2.1)个月，术后1、2、3年生存率分别为37.5%、18.8%、18.8%；两者生存情况比较，差异无统计学意义(χ2=0.，P0.05)。结论术前总胆红素水平、术前CA19-9水平、手术方式、血管侵犯及肿瘤分化程度是肝门部胆管癌患者预后的独立影响因素。肝门部胆管癌患者行根治性切除术与其他外科治疗比较更能延长术后生存时间。
关键词肝门部胆管癌；外科手术；肿瘤分型；肿瘤分期；肿瘤分化程度；预后分析
肝门部胆管癌的发病率约占全身肿瘤的2%，以外科手术治疗为主，根治性切除是其最有效的治疗方式[1]。由于肝门部胆管癌解剖结构复杂，缺乏特异性的临床表现和生化检验指标，早期诊断率低，导致其根治切除率较低。近年来，随着医学的发展和进步，肝门部胆管癌的根治性切除率有所提高，可达54%～83%，但患者总体预后不佳，其术后5年生存率为25%～40%[2]。影响肝门部胆管癌预后的因素较多，但对影响其预后因素的研究尚未达成一致结论，还需要进一步研究。本研究回顾性分析年1月至年12月医院收治的93例行外科治疗肝门部胆管癌患者的临床病理资料，探讨肝门部胆管癌外科治疗的预后影响因素。
1资料与方法
1.1一般资料
采用回顾性病例对照研究方法。收集93例肝门部胆管癌患者的临床病理资料，男61例，女32例；年龄为(64±8)岁，年龄范围为43～84岁。93例患者中术前合并胆管结石19例、肝炎12例。患者的主要临床症状为进行性黄疸、皮肤瘙痒、腹上区疼痛或不适等。93例患者术前血清TBil水平为(±)μmol/L，范围为8～μmol/L，其中55例μmol/L，38例≤μmol/L。本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求。患者及家属均签署知情同意书。
1.2纳入标准和排除标准
纳入标准：(1)入院前未接受胆管癌相关治疗。(2)治疗方式以手术治疗为主，包括根治性切除、姑息性切除，开腹手术行胆管内、外引流或单纯剖腹探查。(3)术中或术后经临床病理学诊断为肝门部胆管癌。(4)临床病理资料及术后随访资料完整。
排除标准：(1)入院前已接受胆管癌相关治疗。(2)术前合并显著影响术后生存的疾病。(3)行PTCD、经皮肝胆道支架置入术、内镜下鼻胆管引流术、内镜下胆道支架置入术等非手术治疗。(4)术后短期(30d)内死亡。(5)术前影像学或术中探查诊断为肝内胆管癌及远端胆管癌。(6)临床病理资料及术后随访资料缺失。
1.3治疗方法
1.3.1术前减轻黄疸治疗：93例患者中，12例经PTCD减轻黄疸治疗，12例经内镜下鼻胆管引流术减轻黄疸治疗，减轻黄疸时间为3～24d，平均引流胆汁量约为mL/d。
1.3.2手术方法：根据术前实验室检查和影像学检查评估患者的手术时机与肿瘤的可切除性。依据Bismuth-Corlette分型标准对患者进行术前分型。根据不同分型及术中探查情况施行相应手术。
1.4观察指标及评价标准
(1)手术治疗情况：手术方式。(2)肿瘤分型和分期以及分化程度：①肿瘤分型和分期［Bismuth-Corlette分型、TNM分期、梅奥诊所(MayoClinic)分期］；②肿瘤分化程度。(3)随访情况：获得随访的例数、随访时间、患者生存时间及生存率。(4)预后影响因素分析，①单因素分析：患者的性别、年龄、术前合并胆管结石、术前合并肝炎、术前TBil水平、术前CA19-9水平、术前CA50水平、术前CA24-2水平、术前减轻黄疸治疗、手术方式、手术时间、术中出血量、围术期输血、肿瘤长径、淋巴结转移、血管侵犯、Bismuth-Corlette分型、TNM分期、MayoClinic分期、肿瘤分化程度、术后胆汁漏。②多因素分析。(5)亚组分析：不同手术方式患者预后比较；肿瘤单纯侵犯门静脉和单纯侵犯肝动脉患者预后比较。
依据Bismuth-Corlette分型标准、第7版美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM分期标准、MayoClinic分期标准对肝门部胆管癌进行肿瘤分型及分期[3-4]。根据病理学检查结果对肿瘤分化程度进行评估。
1.5随访
采用门诊和电话方式进行随访，随访内容为患者生存时间和生存率。随访时间截至年12月31日。
1.6统计学分析
应用SPSS17.0统计软件进行分析。采用Kaplan-Meier法计算生存时间及生存率，并绘制生存曲线；采用Log-rank检验进行生存情况分析。单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析采用COX比例风险模型。P0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1手术治疗情况
93例患者均行手术治疗，其中51例行根治性切除术(联合左半肝及肝尾状叶切除术12例、联合右半肝及肝尾状叶切除术6例、联合胰十二指肠切除术4例、单纯联合肝方叶切除术1例、单纯联合肝尾状叶切除术1例)；23例行姑息性切除术；16例行胆管内引流或外引流；3例行剖腹探查术及术中活组织检查。
2.2肿瘤分型和分期以及分化程度
2.2.1肿瘤分型和分期：93例肝门部胆管癌患者中，Bismuth-Corlette分型为Ⅰ型26例，Ⅱ型22例，Ⅲa型9例，Ⅲb型18例，Ⅳ型18例；TNM分期为Ⅰ期7例，Ⅱ期34例，Ⅲ期22例，Ⅳ期30例；MayoClinic分期为1期20例，2期19例，3期51例，4期3例。
2.2.2肿瘤分化程度：病理学检查结果显示93例患者肝门部胆管癌肿瘤分化程度中，高、中、低、黏液腺癌及乳头状腺癌分别为16、35、37、4、1例。
2.3随访情况
93例患者均获得随访，随访时间为6～36个月，中位随访时间为24个月。93例患者生存时间为(21.4±2.1)个月，范围为2.0～78.0个月，中位生存时间为17.0个月。患者术后1、2、3年总体生存率分别为62.2%、34.9%、17.1%。见图1。
2.4预后影响因素分析
单因素分析结果显示：术前TBil水平、术前CA19-9水平、术前CA水平、手术方式、淋巴结转移、血管侵犯、TNM分期、MayoClinic分期、肿瘤分化程度与肝门部胆管癌患者的预后相关(P0.05)。见表1。
多因素分析结果显示：术前TBil水平、术前CA19-9水平、手术方式、血管侵犯、肿瘤分化程度是影响肝门部胆管癌患者预后的独立因素(P0.05)。见表2。
2.5亚组分析
93例患者中，51例行根治性切除术，患者术后生存时间为(28.0±2.3)个月，1、2、3年生存率分别为75.3%、57.5%、25.7%；23例行姑息性切除术为(14.0±2.4)个月和60.9%、13.0%、0；19例行胆道引流或开腹探查术为(8.0±2.9)个月和31.6%、7.9%、0。根治性切除术患者生存情况分别与姑息性切除术、胆道引流或开腹探查术比较，差异均有统计学意义(χ2=10.，18.，P0.05)；姑息性切除术患者生存情况与胆道引流或开腹探查术比较，差异无统计学意义(χ2=2.，P0.05)。见图2。
35例血管被肿瘤侵犯的患者中，18例单纯侵犯门静脉总体生存时间为(7.0±2.0)个月，术后1、2、3年生存率分别为14.5%、7.3%、0；8例单纯侵犯肝动脉总体生存时间为(10.0±2.1)个月，术后1、2、3年生存率分别为37.5%、18.8%、18.8%；两者生存情况比较，差异无统计学意义(χ2=0.，P0.05)。见图3。
3讨论
随着诊断水平和手术技巧的进步，肝门部胆管癌手术切除率逐渐提高，但患者总体预后仍然较差，术后5年生存率为25%～40%[2]。现在对影响其长期生存因素的研究仍处在探索阶段。
3.1术前生化检测指标与肝门部胆管癌预后的关系
术前TBil水平与肝门部胆管癌患者预后是否相关尚不清楚，多数研究者认为：术前TBil水平与患者预后无明显相关性；国内有学者对例肝门部胆管癌患者进行回顾性分析，认为术前TBil水平与术后生存时间相关[5]。本研究结果显示：术前TBil水平是影响患者预后的重要指标和患者预后的独立影响因素，TBil≤μmol/L患者生存时间长于TBilμmol/L患者。这提示术前TBil水平较高的患者，预后较差。
肿瘤标志物CA19-9、CA24-2及CEA等的联合检测，可有效提高肝门部胆管癌的诊断率[6]。已有的研究结果显示：肝门部胆管癌合并胆道梗阻将影响CA19-9诊断的特异性，不能较好评价其预后[7]。也有学者认为：虽然胆道梗阻会降低CA19-9诊断肝门部胆管癌的特异性，但CA19-9仍是评价肝门部胆管癌患者术后生存的独立因素，并不受胆道梗阻因素的影响[8]。本研究单因素分析结果显示：患者术前CA19-9及CA24-2水平与患者术后生存时间相关，而术前CA50水平与患者预后无关。多因素分析结果则表明：患者术前CA19-9水平是影响患者预后的独立因素。这与多数研究结果一致[8-9]。
3.2手术方式与肝门部胆管癌预后的关系
手术是肝门部胆管癌最积极、有效的治疗方式。既往临床研究结果表明：肝门部胆管癌手术方式与其预后显著相关[10]。Cannon等[11]对59例行手术治疗的肝门部胆管癌患者进行研究，其研究结果显示：手术方式(风险比=5.，P=0.)对预后有显著影响。本研究结果也表明：手术方式是影响肝门部胆管癌预后的独立因素，进一步分析可见根治性切除术是肝门部胆管癌患者获得良好预后所必需的方法。这与文献[12]的观点相似。
随着医疗水平的发展，术前胆管减压和门静脉栓塞等治疗可在一定程度上降低肝门部胆管癌联合肝切除术后死亡率。肝门部胆管癌联合肝切除的根治性切除率高于单纯行胆管切除术，因此联合肝切除更能提高患者的术后生存率[13]。目前，虽然联合肝切除普遍被接受，但肝切除的范围仍存在争议，有待进一步研究论证。
3.3肿瘤分型、分期及术后病理学指标与肝门部胆管癌预后的关系
肝门部胆管癌所处位置的解剖关系较特殊，并且有沿血管壁生长的组织病理学特性，易侵犯肝门周围血管。Kimura等[14]认为：微血管侵犯(比值比=1.63，P=0.)是肝门部胆管癌不良预后的危险因素。本研究多因素分析结果提示：血管侵犯是肝门部胆管癌术后生存的独立影响因素，肿瘤侵犯血管患者的预后较差。这与其他中心的研究结果相似[15]。本研究进一步将肿瘤侵犯血管进行亚组分析，其结果显示：门静脉侵犯与肝动脉侵犯患者的预后比较，差异无统计学意义。
目前尚没有一种规范、准确的分型或分期能有效地指导临床治疗和评估肝门部胆管癌的预后生存情况。Chen等[16]对例行根治性切除术后的肝门部胆管癌患者进行研究，其单因素分析结果提示：肝门部胆管癌的Gazzaniga分期、MSKCC分期、TNM分期、MayoClinic分期与患者的总体生存情况相关；但多因素分析结果显示：上述分期不是肝门部胆管癌术后生存的独立影响因素。MayoClinic分期主要用于无法行外科手术治疗的肝门部胆管癌患者的预后判断，对判断手术治疗患者预后方面少有研究。本研究通过分析Bismuth-Corlette分型、TNM分期及MayoClinic分期与患者预后的关系，发现Bismuth-Corlette分型与患者术后生存时间无明显相关性。这与多数研究结果相同。由于Bismuth-Corlette分型是依据肝门部胆管癌的解剖结构划分，未涉及血管侵犯及淋巴结转移等因素，故该指标与患者预后无关[17]。TNM分期及MayoClinic分期与患者预后有关，但进一步分析发现两者不是患者预后的独立影响因素。这提示临床工作中需要进一步对肝门部胆管癌分期系统进行改善或建立新的临床分期或分型，以获得对肝门部胆管癌患者术后生存时间预测价值更高的分期系统。
肿瘤分化程度与肿瘤生物学行为密切相关，低分化肿瘤常较分化程度高的肿瘤更具侵袭性；分化程度越低，肿瘤转移率及术后复发率越高，其预后越差[18]。但也有研究结果表明：肿瘤分化程度和患者术后生存无关[3]。本研究多因素分析结果表明：肿瘤分化程度是影响肝门部胆管癌预后的独立因素，随着分化程度的降低，患者预后越差。这与文献[18]的研究结果相似。
综上，术前TBil水平、术前CA19-9水平、手术方式、血管侵犯及肿瘤分化程度是肝门部胆管癌患者预后的独立影响因素。术前TBil越高、CA19-9越高、非根治性治疗、血管侵犯及肿瘤分化程度较低的患者，其预后越差。根治性切除术比其他外科治疗方式更能延长肝门部胆管癌患者术后生存时间。因此，临床工作中在保证患者安全的前提下可扩大切除范围，提高肝门部胆管癌患者根治性切除率。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献参考文献略
本文引用格式倪传斗,宋春峰,杨明军,等.肝门部胆管癌外科治疗的预后影响因素分析［J］.中华消化外科杂志,,18(1):83-90.DOI:10./cma.j.issn.-..01..
NiChuandou,SongChunfeng,YangMingjun,etal.Analysisofprognosticfactorsinthesurgicaltreatmentofhilarcholangiocarcinoma［J］.ChinJDigSurg,,18(1):83-90.DOI:10./cma.j.issn.-..01..
(收稿日期：-12-12)
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