目的研究葛根素对AoAb阳性POF患者的治疗效果和应用经验，并探索葛根素对于POF患者AoAb的调节机制。方法将确诊为AoAb阳性的POF患者80例随机分为治疗组和对照组各40例，对照组采用雌激素－安宫黄体酮替代治疗，治疗组采用葛根素－安宫黄体酮序贯治疗，比较两组的临床疗效、激素水平、AoAb变化。结果两组治疗后的Kupperman评分与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组间治疗前后的Kupperman评分均无统计学差异（P＞0.05）。两组的治疗效果比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，两组治疗后的FSH、LH水平均有显著降低（P＜0.05）；治疗组治疗后的E2无明显变化（P＞0.05），对照组治疗后E2水平显著升高（P＜0.05）。治疗组治疗后的AoAb浓度显著低于对照组和治疗前（P＜0.05）。未发现葛根素诱发雌激素相关性肿瘤的发生。结论葛根素－安宫黄体酮序贯疗法是治疗POF的一种安全有效的方法，可降低血液AoAb浓度，甚至转阴，进而发挥保护卵巢的作用。抗卵巢抗体；卵巢早衰；葛根素－安宫黄体酮序贯疗法；雌－孕激素替代疗法；妇科学
女性40岁之前无明显原因出现卵巢功能减退导致雌激素水平过低产生的类似更年期综合征称为卵巢早衰（POF），抗卵巢抗体（AoAb）介导的自体免疫因素是主要机制之一，POF患者AoAb阳性率达18％～70％。由于糖皮质激素治疗副作用大，而补充雌孕激素虽可缓解更年期症状，但对AoAb并无作用。在前期研究中发现葛根素具有提高血液中植物雌激素水平、改善症状且不增加肿瘤发病率的优点，本研究旨在探索葛根素（puerarin）与黄体酮配伍治疗POF时逆转AoAb表达从而达到从病因上治愈POF的可行性。
1对象与方法1.1对象入选标准：①符合POF诊断标准，AoAb阳性；②患者愿意并能够主动配合采用葛根异黄酮＋安宫黄体酮序贯治疗；③排除患有乳腺癌、子宫内膜癌等雌激素敏感性肿瘤，以及卵巢肿瘤、多发子宫肌瘤、子宫畸形、结核、血液病等病理性停经的患者。一般资料：总结课题组自年1月1日到年12月治疗的POF患者，共80例。其中治疗组40例，年龄31～40岁，平均年龄36.12岁；对照组40例，年龄29～9岁，平均年龄37.21岁。
1.2方法1.2.1用药方案对照组采用人工周期治疗，即乙烯雌酚0.5mg，每日1次，连服22d，最后5天加用安宫黄体酮10mg，口服，1次／日，连续10天，3～6个周期为一个疗程，对于已婚者应用避孕套避孕，门诊复查。治疗组每日口服葛根素片（野葛根提取物片，规格0.33g／片，医院检测，每片含有异黄酮0.mg）1片，1次／d，28d为1周期，于每周期19～28d加安宫黄体酮10mg，口服，1次／日，连续10天，对于已婚者应用避孕套避孕，门诊复诊。1.2.2抗体检测治疗前和治疗后每6个月于患者月经后3天检测抗体，抽静脉血3mL，离心后低温保存备用，采用上海抚生实业有限公司生产的抗卵巢抗体试剂盒，ELISA法检测血液AoAb，进行统计学处理。
1.2.3疗效评价①规范治疗6个月后，根据效果分级如下：治愈：阴道干涩、性生活及生殖器官萎缩明显改善，停药后自然月经、月经量正常表现3个月以上；有效：阴道干涩、性交痛、夫妻性生活及生殖器官萎缩情况得到明显改善，停药后月经量少；无效：阴道干涩、性交痛、性生活及生殖器官萎缩情况无改善，停药后无月经。②Kupperman评分法：按更年期症状改善程度分别计分：潮热出汗4分，失眠、烦燥、焦虑各2分，睡眠中断、心悸、疲倦、紧张（神经过敏）、情绪抑郁、躯体痒感和痛感、易哭、注意力不集中、阴道干燥、性欲减退、性交痛各项均占1分，每种症状的评分根据（无、轻、中、重）程度分别乘以0、1、2、3后计算总分。满分为63分，每3个月评分一次，自身对照，降低的分数作为疗效评判指标。1.2.4安全性评估用药前和用药后每半年体检，进行宫颈防癌涂片检查、乳腺检查、外周血雌二醇水平测定以及肝肾功能及血、尿常规检查，避免药物副作用的发生。B超检查测量治疗前后子宫、卵巢的大小及子宫内膜厚度，以排除雌激素相关性疾病发生。1.3统计学处理
采用SPSS13.0统计软件，计量资料采用x±s表示、比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，差异性标准设为P＜0.05。2结果2.1临床评价用药治疗满12个周期，以治愈例数和有效例数计算有效率，两组间的治愈率、有效率、治愈时间、起效时间、子宫内膜厚度等均无统计学差异（P＞0.05），见表1。
2.2两组的Kupperman评分比较两组治疗后的Kupperman评分均显著低于治疗前（P1＜0。05），两组间治疗前后的Kupperman评分均无统计学差异（P2＞0.05）见表2。
2.3两组的激素水平比较与治疗前比较，两组治疗后的FSH、LH水平均有显著降低，差异有统计学意义（P1＜0.05）；治疗组治疗后的E2无明显变化（P1＞0.05），对照组治疗后E2水平显著升高（P1＜0.05）；见表3。
2.4两组的AoAb比较与治疗前对比，治疗组治疗后12个周期的AoAb阳性率明显下降，差异有统计学意义（P1＜0.05），其中14例转为阴性（转阴率为35％，14／40），对照组治疗前后比较无显著差异（P1＞0.05）；治疗后治疗组的抗体浓度显著低于对照组，差异有统计学意义（P2＜0.05）；见表4。
2.5两组用药安全性比较用药前及治疗后每6个月门诊随诊，持续2年，治疗组和对照组均未见明显肝肾损害及雌激素依赖性肿瘤发生。
3讨论3.1卵巢早衰病因复杂POF是一种严重影响妇女生活质量的常见病，以闭经、不育、雌激素缺乏及促性腺激素水平升高为特征，Jones等年首先报道，40岁以前成年女性发生率为1％～3％，原发性闭经患者中POF患病率为10％～28％，继发性闭经患者中POF发生率为4％～18％。POF发病机制复杂，以AoAb介导的自身免疫性损伤是该病的主要发病机制之一，AoAb将患者卵巢组织作为抗原引起自身免疫反应而产出的抗体，主要包括抗透明带抗体、抗颗粒细胞抗体和抗内膜细胞抗体等，其主要机制可能在于：①排卵过程中卵泡破裂，免疫屏障暂时开放和部分细胞外溢而导致卵巢组织抗原暴露，产生自身抗体诱导；②反复多次助孕穿刺取卵导致的卵巢组织免疫屏障破坏而抗原性暴露，产生自身免疫诱导；③炎症、人流、痛经、囊肿破裂、子宫内膜移位等导致的卵巢免疫屏障破坏，相关抗原暴露诱导抗体产生；④宫外孕、卵巢囊肿等手术直接导致的屏障破坏和抗原暴露；⑤自体免疫机能异常。文献报告POF患者AoAb、CD－4、CD－8等细胞因子均有异常，显示卵巢同时存在来自细胞免疫和体液免疫的伤害。卵巢免疫性损害的机制可能在于：①POF包裹卵细胞并影响其排出；②在补体作用下产生细胞毒作用，破坏卵巢细胞引起卵泡发育不全及卵巢功能早衰；③干扰孕卵破壳而妨碍着床；④影响卵巢内分泌功能导致雌激素水平降低。可见AoAb有多环节的破坏生育、干扰卵巢功能。由于AoAb引起的卵巢炎在早期对原始卵泡影响较小，及时发现治疗效果明显、意义重大。卵巢功能早衰严重影响患者的生理及心理健康，传统雌－孕激素替代治疗经多年应用，虽可有效控制症状，但因易导致雌激素敏感性肿瘤如子宫肌瘤、宫颈癌、子宫癌、乳腺癌等发生而难以为继。本研究探讨葛根－安宫黄体酮序贯疗法治疗卵巢早衰的疗效及其安全性，发现葛根素不但可有效缓解卵巢早衰的临床症状，降低Kupperman评分，还可抑制FSH、LH分泌而不增加血液E2浓度，避免雌激素依赖性肿瘤的发生，部分患者取得了治愈的效果。本研究与前期研究取得了相似结果，且抗卵巢抗体转阴率高达35％，治疗后抗体浓度明显降低，可见葛根素不但有缓解临床症状的治疗效果，更有调节身体免疫、逆转抗卵巢抗体损害的功效。
3.2葛根素药效分析
研究发现葛根素具有降低AoAb浓度和转阴效果，葛根主要成分有异黄酮、葛根苷和三萜皂苷等,其中异黄酮又被称为植物雌激素。传统中医认为葛根富含20余种生物活性成分，其药理作用有：①改善微循环，促进组织血流量增加，改善供血；②类雌激素作用可部分替代雌激素作用而产生直接治疗效果；③促进炎性介质疏散、缓解平滑肌痉挛，发挥解热、解痉、消炎镇痛作用，对于局部炎症发挥治疗作用。可见葛根素治疗卵巢早衰不仅是一种成分作用的结果，而是多成分、多节点、多环节、多机制作用的结果。
现代研究提出卵巢自身抗体学说、基因突变等，激素替代治疗和短期糖皮质激素免疫抑制治疗难以达到治愈的效果，葛根素－安宫黄体酮序贯疗法取得与雌－孕激素替代治疗相似的临床效果，降低AoAb滴度并使得AoAb部分转阴，主要机制可能在于：①葛根素稳定和修复损伤的血管基底膜、线粒体膜等细胞基础结构从而恢复细胞和血管的膜稳定保护机制，重建卵巢的免疫屏障，避免抗原暴露。②葛根素改善血流和激素调节机制促进卵巢解剖结构修复，形成免疫保护层，从而重新形成免疫环境，卵巢抗原避免继续暴露，使得AoAb转阴。③葛根素对人体多系统、多节点、多机制的整体调节作用显然大于雌激素单一调节作用，发挥综合治疗作用，从而提高了疗效。④症状改善后可提高患者自信心，使紊乱的内分泌轴重新获得“重启动”。⑤葛根素是否具有修复基因的效果尚无相关报告。葛根素对于免疫系统的调节作用也支持葛根素对基因修复有帮助。尽管大部分患者只是症状得到缓解或部分缓解，却也反映POF患者发病基础呈多样性，可能存在着难以治愈的病理基础，这也决定了葛根素治疗与雌激素一样难以从根本上治愈所有POF。
参考文献(略)
本文作者及单位：张金慧杜洪灵周琼青医院
马庆良上海交通大医院
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