折梅扫雪辞旧岁，引吭高歌迎新春。
就在各位同道或在繁忙的临床岗位中，或在悠闲的度假地，或在美满的团圆家中跨越新年之际，由中华医学会结核病学分会牵头制定的《耐多药结核病短程治疗方案中国专家共识》正式发布。
一份4页纸的共识，凝聚整合了中国诸多耐药结核病专家的观点，最终讨论出了2个可在国内执行的方案。表明了中国在耐多药结核病短程治疗问题上的态度。
一个基本接纳了WHO指南力主在全球推行的超短程方案，其源于年孟加拉研究提出的证据；
一个来源于国家十二五重大科技专项支持下的由医院牵头完成的自己的循证医学证据。
简短的几个数字和药物缩写字母，凝集了无数学者十余年的困惑和努力，同时也折射出了未来短程治疗的方向，从中亦可窥见中国在耐多药结核短程治疗领域可能适合的独特发展路线。
作为十年的亲历者，且听笔者娓娓道来。
01
结核耐药危机重重
结核，不愧为是最聪明的传染病。
生长缓慢，不易检测，天生在医生面前披着一层迷彩服；
胞内寄生，多数结核药物难以断草除根；
治疗因此难上加难，服用药物之多，疗程之长，以及频率不低的不良反应无时不侵消着患者持续服药的动力，加上咳嗽咳痰症状往往服用1-2个月后基本好转，差不多好了就不吃了也就是自然而然的想法。
这样想法的病人多了，时间久了，耐药就来了。
理想的结核药物本来就没多少。我们评价结核药物的杀菌活性，是根据早期杀菌活性试验来判断，反映结核药物早期快速降低结核菌负荷的能力。虽然我们现在有各种各样的抗结核药物，但真相是——
没有其他药物的早期杀菌活性超过异烟肼和利福平；
更可怕的真相是——
耐多药结核对异烟肼和利福平都耐药！
而最可怕的真相是——
耐多药结核过去十年在中国不是少数。
那么，摆在面前的现实问题就来了
耐多药结核，异烟肼利福平没用了，我们怎么治？
02
十年跟跑步履维艰
耐多药结核病，不单单是中国的苦恼，准确的说，国外其实更早就意识到耐药结核的严峻。我们头痛的事情，他们也在头痛。
自从年WHO提出DOTS-PLUS方案至今，推荐的耐多药结核治疗方案已变更数次。药物越加越多，疗程越来越长，多数患者难以坚持整个疗程，治疗往往半途而废，不了了之。
年ArmandVanDeun教授报告了在南亚国家孟加拉国开展的一项前瞻性研究的成果[1]，在耐药结核高质量证据屈指可数的年代，犹如一剂强心针，在耐药结核领域引起了不小的轰动。
“短程”的概念被第一次付诸于实践。87.9%的极高治疗成功率很快受到WHO注意。
但彼时的主流观点仍以确保足够有效药物，确保足够长的疗程为逻辑起点。“短程”思路无疑和当时的大趋势是背道而驰的。
所以，WHO依然谨慎。版的指南中丝毫没看到孟加拉方案的影响：方案应包括一种氟喹诺酮类药物，一种注射剂，乙硫异烟胺（或丙硫异烟胺）和环丝氨酸（或对氨基水杨酸），使用吡嗪酰胺，疗程不少于20个月。
年WHO指南推荐用药
同期的中国，参照WHO指南，我们开始了艰巨但非常有意义的规范化治疗之路。
年的中国，耐多药面临的首要瓶颈还是病人发现、药物可及性、患者治疗费用负担等问题。
跟着WHO指南走，能把治疗落到实处，对于十年前的我们来说，可能就够了。这些更加基本的实际问题不解决，所谓的最优治疗方案仍是一纸空谈。
然而，版WHO指南推荐的至少20个月的长程方案推行的效果并不理想。
一份含32个研究的例的治疗报告[2]出炉，治疗成功率仅54%，中断治疗的患者高达23%，是治疗失败（痰菌未转阴）患者的3倍。
可见，摆在医生面前最大的问题不是耐药结核菌是否杀的掉，而是病人没法坚持治疗。
而同期，-年，尼泊尔、喀麦隆等国陆续报道了两个孟加拉短程方案验证队列的治疗效果，89-93%的成功率依然傲视群雄。
一破一立，WHO终于坐不住了。
年，我们看到了WHO指南中正式推广如下的孟加拉短程方案。
起始7个药，9-11个月，主要适用于无喹诺酮耐药依据的耐多药结核病患者。
年，WHO在国际会议场合向我国强势提出要全面推行超短程方案时，我们一时半会陷入了两难境地。
消除结核病是WHO牵头各国政府一致努力实现的目标，我们显然没有拒绝的立场，但我国的喹诺酮耐药现状、药物耐受性、药物可及性均不同于孟加拉国和非洲国家，在这些国家验证的方案真的适合在我国直接推行吗？如果可以，我们是否要做完善补充？如果不行，我们能不能拿出适合我国国情的方案来提出我们的主张呢？
这些问题，还真的需要关起门来好好琢磨琢磨。
耐多药结核病短程治疗中国专家共识的制定，便是在这样的背景下开始孕育。
03
短程方案初露锋芒
一项前瞻性研究，三个验证队列，证据支持下的WHO超短程方案，我们难以回避。短程并非不可行，关键是如何结合中国目前的药物可及性和患者耐受性问题给出具体执行的建议，于是我们看到了共识中的如下论述。
那我们有没有自己做出来的“短程”方案？
有!
自十一五以来，医院、医院、医院等多个耐药结核病研究团队一直致力于探索适合我国国情的应对耐多药结核病治疗困境的解决方案。十二五期间，医院负责的重大科技专项子课题开展了基于吡嗪酰胺药敏的短程化疗方案，课题结题时的随访数据显示5个现有药物12个月治疗成功率达84%。提示经过准确的药物敏感性评估后基于现有药物缩短疗程在我国是可行的思路。
就在共识撰写接近成稿的同一时间，年，随着短程患者复发观察期结束，医院张文宏教授团队牵头的全国多中心耐多药结核病协作网通过长达6年的研究，终于交出了来自中国的完整答卷。
这项基于分子药敏的耐多药结核精准治疗的新策略在国际上首次得到前瞻性多中心临床研究结果的论证。论文发表于欧洲呼吸病杂志EuropeanRespiratoryJournal(IF=12.)。研究思路是通过吡嗪酰胺分子药敏检测对耐多药结核病人的治疗方案进行优化，将分子药敏显示吡嗪酰胺敏感的患者的治疗疗程在不新增药物的情况下疗程缩短至12个月。
结果显示，12个月短程方案无复发成功率达到82.4%。如进一步排除氟喹诺酮类和（或）二线注射类耐药患者，12个月短程方案可将治疗成功率提高至86.2%。
这与孟加拉短程方案的治疗成功率已在同一水平线上。
中国耐药结核终于有了被国际认可的高质量证据支持的“本土”方案。
于是，诞生了共识中推荐的第二个方案。
04
中国更适合精准治疗之路
对于中国的耐多药结核治疗之路，共识的发布仅仅是个起点。
我们注意到在孟加拉方案及其验证研究中，仅根据病史排除可能的氟喹诺酮类和二线注射类药物耐药患者，而药敏试验结果并不作为强制要求。
这种不要求药敏结果的治疗方案适合于非洲等初治患者占主要比例而药敏检测能力不足的国家。
而中国恰恰与之相反，耐多药结核患者中复治患者与二线药物的耐药比例不低，但是耐药检测能力经过十余年的建设和发展已远超南亚和非洲的贫穷国家。
从十年跟跑到中国首个证据支持的短程方案出炉，期间，中国的耐多药结核治疗体系已经有了长足的进步，
GeneXpert.MTB快速普及，二代测序技术在感染病领域的成功应用，一些关键的耐药结核药物的国产化和医保政策完善有望解决药物可及性和可支付性问题。
药敏检测手段的完备和关键药物可及双管齐下，中国正迎来历史上最佳的耐药结核治疗的突破机遇。
在这样的形势下，基于精准的药物敏感性评估后的短程甚至超短程治疗，将是中国的耐多药结核病治疗可预见的发展方向。当下，也只有中国，有适合的技术平台支撑、有足够的临床资源来向世界表达中国飞速发展后的独特治疗经验。
参考文献
[1]VanAD,MaugAK,SalimMA,etal.Short,highlyeffective,andinexpensivestandardizedtreatmentofmultidrug-resistanttuberculosis.[J].AmJRespirCritCareMed,,(5):-69
[2]MultidrugResistantPulmonaryTuberculosisTreatmentRegimensandPatientOut
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