作者：刘颖孙丽莹
排版/设计：夏丹
家族性肝内胆汁淤积症
与肝移植的研究进展
家族性肝内胆汁淤积症（FIC）为一组常染色体隐形遗传性疾病，由于一些特定基因发生突变导致肝细胞或毛细胆管上皮细胞的胆汁分泌转运体缺失，导致胆汁分泌或排泄障碍[1]。
进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）以严重肝内胆汁淤积为主要特征，患儿多表现为进行性黄疸、瘙痒和生长发育障碍，最终发展为肝硬化和肝功能衰竭[2]，对于终末期PFIC肝移植是唯一有效的治疗手段。
本文介绍了FIC的发病机制、基因分型、临床特点、病理特征及治疗方案，尤其是肝移植对PFIC的治疗进展。
一、胆汁淤积症的发病机制
胆汁淤积症的发病机制：胆汁形成是一种渗透性分泌的过程，肝细胞通过基底膜摄入门静脉血中的胆盐等物质，胆盐和其他胆汁成分向毛细胆管主动性浓缩形成渗透性浓度梯度，导致水和电解质被动进入毛细胆管，形成胆盐依赖性和胆盐非依赖性胆流，胆盐不断从血中排泌入胆管是胆汁形成的主要驱动力。
肝细胞对各种胆汁成分的摄入与排泄依赖以极性形式分布于基底外膜（窦状隙）或顶膜（毛细胆管）的转运蛋白的调控[3]。这些转运蛋白（如FIC1、胆盐分泌泵、多耐药蛋白）的异常是导致PFIC的主要机制。
二、基因分型
PFIC分为PFIC-1、PFIC-2和PFIC-3三型，分别是由编码位于肝细胞毛细胆管膜上的3种转运蛋白的基因即ATP8B1、ABCB11、ABCB4发生突变而致。
良性复发性肝内胆汁淤积症（BRIC）分为BRIC-1和BRIC-2型，也是分别由于ATP8B1、ABCB11基因突变导致，只是基因缺陷的严重程度和突变位点不同。
BRIC的特征是多次出现短暂的持续时间不同的胆汁淤积，随后自然恢复。
（一）
PFIC-1及BRIC-1涉及同一基因的突变，即ATP8B1基因，该基因位于常染色体18q21-22上，编码P型ATP酶，即FIC1蛋白。
FIC1蛋白主要位于肝细胞毛细胆管膜上皮、胆管上皮细胞和肠上皮细胞的顶端，为一种氨基磷脂易位酶，依靠ATP水解的能量，将磷脂酰丝氨酸由肝小叶胆管膜外转入细胞膜内，保持磷脂酰丝氨酸在脂质双层中的不对称分布，保持胆盐有效运转。
该蛋白在肝外其他脏器如肾脏、胰腺和小肠中也有表达，而且在小肠中的表达比肝脏更高[4-5]。
（二）
PFIC-2由ABCB11基因突变导致，此基因编码的蛋白为胆盐分泌泵蛋白，BRIC-2也与该基因突变有关。
胆盐分泌泵蛋白位于毛细胆管膜的一侧，通过ATP的水解将胆盐逆浓度梯度泵入毛细胆管内，是一个主要的毛细胆管胆汁酸盐转运系统。
胆盐分泌泵蛋白缺陷会导致胆盐分泌显著减少，使肝细胞内胆盐淤积导致肝细胞进行性损伤。
（三）
PFIC-3由ABCB4基因突变所致，编码多耐药蛋白3（MDR3）。
该蛋白位于肝细胞毛细胆管细胞膜上，为磷脂输出泵，将磷脂从肝细胞转运到胆管中。
肝细胞合成的磷脂通过MDR3转运到胆汁中，与胆盐共同形成微粒，使胆盐亲水性增加，减轻胆盐的去垢作用，保护胆管细胞免受胆盐的毒性损伤。
当ABCB4基因发生突变时，导致与胆管中磷脂分泌相关的MDR3蛋白缺失或表达下降，胆汁中磷脂缺乏，胆盐与磷脂构建的混合微粒不能形成，胆盐游离，对毛细胆管膜发生毒性去垢作用，使胆管细胞发生损伤，出现胆汁淤积[6-9]。
三、临床表现及病理特征
1.症状
PFIC-1又称Byler’s病和PFIC-2，PFIC-1和PFIC-2通常发病在出生后数个月之内，PFIC-3可发生于婴儿期后、儿童期或成人。
均表现为胆汁淤积、黄疸，以直接胆红素升高为主。
PFIC-1和PFIC-2多表现为严重瘙痒，而PFIC-3患儿瘙痒较轻。PFIC-1患儿因为脂溶性维生素（如维生素K、维生素D、维生素E）吸收障碍会出现出血、佝偻病、神经肌肉异常和体重减轻[10]。
同时常伴有肝外表现，如：水样腹泻、复发性胰腺炎、听力障碍等。
而PFIC-2尚无类似报道，其原因可能为ATP8B1基因编码的蛋白在肝脏、肾脏、胰腺和小肠中均有表达，而ABCB11基因编码的蛋白只存在于肝细胞毛细胆管膜。
PFIC-2患儿多表现为迅速进展性胆汁淤积，1年内可迅速进展为肝功能衰竭，因胆汁中胆盐浓度低，约1/3患儿可出现胆石症。
约15%患儿有发生肝细胞癌和胆管癌的风险[11-12]。
PFIC3病情是渐进性的，不同程度的ABCB4基因突变会导致MDR3活性不同程度丢失，MDR3功能完全缺失的PFIC-3患者临床表现重，多需要接受肝移植治疗。
MDR3部分缺失的患者在儿童期给予熊去氧胆酸（UDCA）治疗往往有一定效果[13]。
BRIC多在婴儿期后首次发病，发作期症状主要为黄疸和瘙痒，间歇期多无症状或仅有轻微瘙痒，通常不会进展为肝硬化，但也有报道部分BRIC患者数年或数十年后进展为PFIC[14]。
2.实验室检查
PFIC-1和PFIC-2血清胆汁酸和总胆红素显著升高，而γ-谷氨酰转肽酶(GGT或γ-GT)正常。二者血清转氨酶均升高，后者常升高到正常值5倍以上。
胆汁中胆汁酸浓度降低。PFIC-3与前两者显著区别是血清γ-GT升高。胆汁中磷脂浓度明显降低。
3.病理特点
PFIC-1肝组织在光镜下表现为肝细胞和毛细胆管内胆汁淤积；PFIC-2表现为新生儿巨细胞和多核细胞肝炎[15]；PFIC-3肝组织光镜下早期以轻度门管区纤维化、小胆管增生及炎症浸润为主要特征，晚期表现为胆汁淤积、明显小胆管增生、广泛门管区纤维化和肝硬化[16]。
BRIC肝组织活检表现为肝内胆汁淤积，但保留正常肝脏结构。
四、治疗
1.药物治疗
包括一般营养支持和维生素补充治疗。熊去氧胆酸（UDCA）是临床常用的药物，但不能从根本上逆转疾病，对严重瘙痒患者症状缓解疗效甚微。
BRIC的治疗目的是营养支持和缓解症状，尤其是瘙痒。因为BRIC有进展为PFIC的风险，所以要密切随访。
2．手术治疗
（1）一般手术治疗
部分胆汁分流术（PBD）包括部分胆汁外分流术（PEBD）和部分胆汁内分流术（PIBD）。
前者主要适用于药物治疗无效，无肝硬化存在，胆囊结构正常的FIC-1型和轻、中度胆盐分泌泵缺陷的PFIC-2型患儿；而对于严重胆盐分泌泵缺陷的PFIC-2型及高GGTγ-GT的PFIC-3型患儿不宜采用。
Melter等[17]研究认为PEBD可以提高PFIC患者的生长速度，阻止疾病进展，延缓肝移植手术时间，但该研究中的所有患者都是轻中度肝纤维化，没有肝硬变的患者。
PIBD可以避免腹壁永久性外瘘，但长期效果和远期并发症还需要进一步的随访[2]。
（2）肝移植
对于处于终末期肝病状态的PFIC患者，肝移植是根本的治疗手段。
肝移植治疗指征包括：严重瘙痒、明显生长发育迟缓、肝硬化及肝功能衰竭。
PFIC患儿多伴有生长发育迟缓和代谢性骨病，主要与胆汁分泌减少造成维生素D和钙吸收障碍有关。
Aydogdu等[18]研究报道肝移植对PFIC患儿生长发育和代谢性骨病的影响，在肝移植术后6个月和1年时身高和体重与手术时比较有显著性增长，骨矿物质含量也明显增加，可能与术后维生素D吸收增加、胰岛素样生长因子分泌增加、严重瘙痒缓解和生活质量改善等有关。
对于PFIC-1患儿肝移植的手术时机选择尚有一定争议性，因为肝移植可能会加重患儿腹泻，影响生活质量和术后生长发育的追赶。
主要机制是FIC1蛋白缺陷在肝外如小肠也有存在，成功肝移植后胆汁酸在肠道分泌会增加，但肝移植解决不了肝外器官如小肠的基因缺陷问题。
水样腹泻会导致代谢性酸中毒，给予胆汁酸螯合剂和洛哌丁胺可能会改善腹泻症状[19]。
Hori等对该中心14例PFIC患者（其中11例PFIC-1和3例PFIC-2）行活体肝移植的20年随访研究结果提示，8例PFIC-1患者行活体肝移植术后出现脂肪变和脂肪性肝炎，最终发展为严重纤维化，3例PFIC-1患者死亡；而PFIC-2患者行活体肝移植术后没有出现脂肪变和纤维化，全部存活。
10例PFIC-1患者术后仍有消化系统症状，而PFIC-2患者没有。因此，认为PFIC-2是活体肝移植的良好适应证。
对于PFIC-1患者行活体肝移植手术时机的选择和如何改善受者的预后仍需要进一步探讨[20-21]。因为PFIC-2患者发生肿瘤的风险较高，而肝移植术后预后较好，故治疗应积极。
Giuseppe等[22]报道2例PFIC-2患者行尸体肝移植后出现类似胆盐分泌泵缺陷的肝内胆汁淤积症状，2例均在减低免疫抑制剂剂量期间出现，其中1例在增加免疫抑制剂剂量后肝内胆汁淤积症状缓解。
其原因可能与抗体介导的对供肝胆盐分泌泵的免疫反应有关。严重基因缺陷的PFIC患儿对FIC1、胆盐分泌泵和MDR3蛋白无天然免疫，受体会对移植肝的FIC1、胆盐分泌泵和MDR3蛋白发生免疫反应，导致移植后再发胆汁淤积甚至移植肝失功。
亲体肝移植供者多为家族杂合子供者，可能存在部分代谢缺陷，移植后机体免疫状态改变，加上免疫抑制剂的应用均增加了移植肝再发胆汁淤积的风险。
虽然肝移植是终末期肝病状态的PFIC患者的唯一有效治疗方法，但术后也要面对血管、胆道、感染及代谢紊乱等并发症发生的风险。
（3）基因治疗
随着对肝细胞及转基因细胞移植研究的进展，使其可能成为替代肝脏移植治疗的一种选择，但目前仅在动物实验中有所研究。
另外，近年来的基因调控机制及特殊靶药物，也为PFIC的治疗带来了新的希望[23-24]。
总之，对于终末期PFIC患儿肝移植是有效的治疗手段。随着近年来国内儿童肝移植的逐步开展，更多的患儿将会接受肝移植手术治疗，如何延长其长期的生存和减少远期并发症还需要更进一步的研究和探讨。
参考文献
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