近日，香港大学任蕙苹教授在国际著名期刊AdvancedScience杂志（IF:15.）发表文章，报道了转移性肝细胞癌（HCC）来源的胞外囊泡（EVs）中包裹的Nidogen1（NID1），通过增强血管生成和肺内皮通透性来促进肿瘤细胞的定居和肝外转移，从而促进了肺中转移前生态位的形成。
肿瘤细胞及其微环境之间的相互作用在癌症发展和转移过程中起着至关重要的作用。细胞外囊泡（EV）已成为细胞间通讯的重要渠道。脂质，蛋白质和RNA等成分赋予EV具有独特的特性，并具备大量潜在的功能。
功能性癌基因通过肿瘤来源的外泌体的转运，可以介导局部肿瘤细胞与远处细胞之间的远程信号传导，随后影响受体细胞的信号传导和行为。在不同癌症模型中有证据表明，肿瘤来源的外泌体可以影响预转移灶微环境中肿瘤细胞的survival。慢性淋巴细胞性白血病细胞释放的EVs会诱导基质细胞中与癌症相关的成纤维细胞的表型，这有助于形成肿瘤支持的微环境。另一项研究表明，源自胰腺导管腺癌的EVs会启动转移前灶的形成，从而增加幼稚小鼠的肝脏转移负担。来自高度转移性黑色素瘤的EVs能够通过Met的上调来教育骨髓祖细胞，并在转移前部位引起血管渗漏。这些研究突出了肿瘤来源的EVs在调节组织微环境以促进转移中的多重作用。
肿瘤的微环境受众多基质因素的影响，这些基质因素相互协调，为癌细胞的生存和生长提供了营养条件。癌症相关的成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境中最突出的基质成分之一。有力的证据证明了CAFs以不同方式增强肿瘤形成和转移的活性。已经证明CAFs募集促炎性免疫细胞并增强肿瘤中的血管生成。CAF是关键的参与者，有助于免疫抑制肿瘤的微环境。癌症干细胞能够介导癌症转移和耐药性。已经证明，来自CAF培养物的条件培养基可通过旁分泌分泌肝细胞生长因子来激活癌细胞的癌干特性。已经显示，阻断癌细胞和CAF之间的通讯会大大减少肝细胞癌（HCC）的生长和扩散。作为激活的成纤维细胞的有力标志物，多种实体瘤基质中的α平滑肌肌动蛋白（αSMA）可以识别存活率低的患者。在HCC中，大多数转移性病变中都存在α-SMA。在肿瘤周围区域中，高α-SMA表达的HCC患者的预后要比低α-SMA信号的HCC患者的预后差。
肝细胞癌是大多数肝癌的原因，目前是全世界与癌症相关死亡的第三大主要原因。转移是肝癌发生晚期的关键事件。大约一半的肝外HCC患者出现肺转移，这是肝外HCC最常见的部位。然而，目前尚不清楚肺部的微环境如何有利于转移的转移细胞。
本研究发现，转移性HCC细胞来源的EVs中的Nidogen1（NID1）通过增强血管生成和肺内皮通透性来促进肿瘤细胞的定居和肝外转移，从而促进了肺中转移前生态位的形成。EV‐NID1还激活成纤维细胞，后者分泌肿瘤坏死因子受体1（TNFR1），促进肿瘤细胞在肺中定植，并增强HCC细胞的生长和运动能力。抗TNFR1抗体的给药可有效减少小鼠转移性HCC细胞来源的EV诱导的肺转移。从临床角度来看对HCC患者血清EV‐NID1和TNFR1的分析显示，它们与肿瘤分期呈正相关，表明这些分子有可能作为早期检测HCC的非侵入性生物标志物。这项研究通过靶向致癌EV成分及其介导的途径，为HCC治疗的新方向提供了希望。
图3.EVs中的NID1水平与小鼠细胞的转移潜力和肿瘤负荷相关。A）从源自MIHA，MHCCLM3和MHCC97L细胞的EVs中提取蛋白质，然后进行质谱分析（技术重复三次/样品）。维恩图说明了在所示细胞系的EV中通常且唯一表达的蛋白质数量。B）使用FunRich3.1.3分析在MHCCLM3-和MHCC97L-EV中通常鉴定出的蛋白质的细胞成分分布。C）与p值0.05的MIHA-EVs的蛋白质相比，MHCCLM3-EVs（左）和MHCC97L-EVs（右）至少被四倍调节的蛋白质的火山图。D）在MHCCLM3-EV中鉴定出的十大上调蛋白质，按p排序-值。相应地列出了它们在MHCC97L-EV中上调的意义。E）在总细胞裂解液（TCL）和MIHA，MHCCLM3和MHCC97L细胞的EV中显示NID1表达的免疫印迹。F）通过ELISA重复分析源自MIHA细胞和不同HCC细胞系的EV中的NID1表达。G）在萤光素酶标记的MHCC97L肿瘤种子原位肝移植之前和之后从小鼠收集血液（n=5）。从血清中分离出EV，并进行蛋白质提取。使用ELISA一式两份分析血清EV‐NID1水平。数据表示为平均值±SEM；*p0.05；**p0.01；***p0.（来自t检验）。
文献来源：
Mao,X.,Tey,S.K.,Yeung,C.L.S.,Kwong,E.M.L.,Fung,Y.M.E.,Chung,C.Y.S.,Mak,L.‐Y.,Wong,D.K.H.,Yuen,M.‐F.,Ho,J.C.M.,Pang,H.,Wong,M.P.,Leung,C.O.‐N.,Lee,T.K.W.,Ma,V.,Cho,W.C.‐S.,Cao,P.,Xu,X.,Gao,Y.,Yam,J.W.P.,Nidogen1‐EnrichedExtracellularVesiclesFacilitateExtrahepaticMetastasisofLiverCancerbyActivatingPulmonaryFibroblaststoSecreteTumorNecrosisFactorReceptor1.Adv.Sci.,.
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