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如何使用生物制剂诱导和维持缓解
GaryR.Lichtenstein
费城大学医学院
欧洲克罗恩病结肠炎组织（ECCO）学术会议上的有一个精彩的发言，来自费城大学医学院的GaryR.Lichtenstein教授，题目为：如何使用生物制剂诱导和维持缓解。
本文将从生物制剂适应症和药物选择、禁忌症和安全性、联用免疫抑制剂、生物制剂治疗优化及疗效的预测因素这五个方面来展开讨论。
一.生物制剂的适应症和药物选择：
选择使用生物制剂前应充分考虑临床的实际情况，例如疾病是克罗恩病还是溃疡性结肠炎、病人的年龄、炎症的严重程度、住院还是门诊病人、是否对传统治疗抵抗、之前使用哪种药物、是否是克罗恩病肛瘘患者、是否有肠外表现、克罗恩病术后预防、新诊断患者、患者预后预测等。
抗TNF药物的适应症：
英夫利西单抗Infliximab
阿达木单抗Adalimumab
赛妥珠单抗CertolizumabPegol
戈利木单抗Golimumab
小肠CD
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瘘管型CD
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轻中度UC(门诊病人)
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中重度UC(住院病人)
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妊娠
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合并肠外表现
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抗整合素药物的适应症：
那他珠单抗Natalizumab
维多珠单抗Vedolizumab
小肠CD
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瘘管型CD
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轻中度UC(门诊病人)
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中重度UC(住院病人)
妊娠
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合并肠外表现
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乌思奴单抗（抗IL-12/23）的适应症：
乌思奴单抗（Ustekinumab）
小肠CD
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瘘管型CD
轻中度UC(门诊病人)
中重度UC(住院病人)
妊娠
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合并肠外表现
患者的炎症状态是选择生物制剂治疗最关键的因素
美国胃肠病学会（AGA）评估CD患者炎症状态的临床路径：
粘膜愈合是CD达标治疗策略中的治疗目标
CD达标治疗的流程图：
二.禁忌症和安全性
生物制剂使用相关的禁忌症包括：
感染，包括结核、HBV、HIV、严重的感染如脓肿、败血症
充血性心力衰竭
多发性硬化/脱髓鞘疾病
淋巴组织增殖性疾病
其他恶性肿瘤
无法进行知情同意或不愿接受生物制剂治疗
Anti-TNF治疗增加严重机会感染的风险：
如：肺孢子虫、组织胞浆菌、念珠菌、李氏杆菌、CMV、非典型分枝杆菌、曲霉菌病、球孢子菌、隐球菌、疱疹、沙门氏菌、军团杆菌、芽生菌等。
尽量减小Anti-TNF和抗整合素治疗的风险：
使用Anti-TNF前排除结核感染。
使用前排除活动的感染，如脓肿、艰难梭菌、CMV。
使用前检查血清HBV。
在合适的年纪接种疫苗，如流感疫苗，甲肝乙肝疫苗，肺炎疫苗和带状疱疹疫苗。
三.生物制剂联合免疫抑制剂治疗
硫唑嘌呤（AZA）和6-巯嘌呤（6-MP）：
能维持缓解，起效慢（8-16周），15%患者不能耐受，激素抵抗或激素依赖的患者仅50%能对AZA/6-MP有反应，使用之后仍有5%-10%复发率。不良反应包括恶心、乏力、淋巴瘤风险、机会感染、胰腺炎和骨髓抑制。
甲氨蝶呤：
AZA/6-MP无反应或不耐受患者的替代选择，肌注或皮下注射，起效时间为8至16周，能维持缓解，可用于预防生物制剂的免疫原性。每周一次口服给药12.5-15mg，不良反应包括恶心，肝纤维化，间质性肺炎，致畸。
AZA/6-MP治疗克罗恩病：
起效需要6-12周。副作用包括胰腺炎（4％）；过敏（2％）；骨髓抑制（4％）；肝毒性（9％）；感染（严重感染：2％）；非黑色素瘤皮肤癌；子宫颈涂片异常及淋巴瘤风险增加，50岁以上患者淋巴瘤的绝对风险最高。
治疗中需要频繁的实验室检查，如全血细胞计数（CBC）和肝功能检查（LFT）。
MTX治疗CD：
使用肌肉注射，常见的不良反应有：恶心、呕吐、骨髓抑制，肝脏纤维化。需要密切监测血常规和肝功。计划怀孕前需停药。
四.优化生物制剂的治疗
生物制剂继发失效：
1.需鉴别与活动性炎症无关的“假的”治疗失败
2.失应答的药代动力学因素：出现抗抗体导致药物浓度不足；其他原因造成的药物清除率高而导致药物浓度不足；剂量不足。
3.失应答的药效学因素：出现anti-TNF无效的机制
优化生物制剂治疗包括最大化效果和避免失应答，具体措施有：
使用足剂量的药物：
英夫利西单抗，第0,2,6周，5mg/kg静脉注射
阿达木单抗mg，80mg，然后40mgSCEOW
赛妥珠单抗mgSCEOWx3
戈利木单抗第0周mg，第2周mg，然后mgq4w
维多珠单抗第0,2和6周，mgivmg/kgIV
那他珠单抗每4周mg
乌思奴单抗（初始使用静脉注射）
体重范围（千克）
推荐剂量
小于55公斤
毫克（2瓶）
大于55千克至85千克
毫克（3瓶）
大于85公斤
毫克（4瓶）
后每8周90mg皮下注射
生物制剂联合免疫调节剂治疗：6-巯基嘌呤，硫唑嘌呤或甲氨蝶呤
避免不规律使用
早期优化剂量
进行药物浓度监测：被动药物浓度监测/主动药物浓度监测
五.疗效的预测因素
UC治疗：对不同患者给予适当的治疗-个体化治疗方案
UC临床复发的预测因素：
CRP升高，活检标本中基质层浆细胞增多，粪便钙卫蛋白升高，完整的粘膜愈合（保护因素）。
UC手术的预测因素：
使用糖皮质激素，病变范围广，诊断时年龄50岁（保护因素），使用英夫利西单抗治疗早期（第8周）粘膜愈合（保护因素）。
结论：
IBD的生物制剂治疗，应始终考虑联合免疫抑制剂治疗的可能性，评估风险与收益。
生物制剂联合免疫抑制剂的好处包括：
提高生物制剂浓度
急性不良反应、输液反应、严重的感染更少
疗效更好
应尽量避免在小于30岁或大于50岁的男性中使用联合治疗，特别是联合AZA/6-MP。避免育龄妇女使用MTX
继发失效：排除CMV感染、艰难梭菌感染、纤维化狭窄、瘘管等，进行生物制剂剂量强化，或转换其它作用机制的药物
避免生物制剂的不规律使用
在开始生物制剂治疗前，优先治疗活动性感染
通过疫苗预防接种，可预防一些感染的发生
(本文内容基于学术会议个人听课笔记，不代表讲课专家观点，仅供个人学习交流)
本周精彩内容提要（点击回看↓）
1
新年共勉丨像学术运动员一样生活：如何提高临床和学术生产力
2
儿童IBD患者英夫利西单抗快速输注方案：北美多中心临床经验
3
亚洲溃疡性结肠炎患者诊断第一年的内镜和组织学黏膜愈合
4
组织中的抗-TNF药物浓度会影响克罗恩病患者的长期治疗结果
5
粪菌移植治疗IBD的现状和经验：过去、现在和未来
IBD
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